編者按：肺癌是當今世界最常見的惡性腫瘤，嚴重威脅著廣大患者的生命健康。分子生物學技術的進步導致了肺癌驅動基因的發現，針對肺癌驅動基因的靶向藥物發揮了重要作用。肺癌尤其是非小細胞肺癌中除了常見的EGFR基因突變外，還有一些少見或罕見的驅動基因改變，本文重點介紹肺癌一些罕見的基因。

　　肺癌是一種世界性流行的惡性腫瘤。由于較易發生遠處轉移，本病生存率較低。其中85%的病例為非小細胞肺癌（NSCLC）。近十年來科學研究取得了實質性進展，靶向治療取得了長足的發展。新開發的藥物旨在針對特定的突變，在肺癌患者中被個性化地檢測到。與傳統化療相比，這些藥物具有更長的疾病緩解率。最近的研究發現了NSCLC中的一些罕見突變。包括間質上皮轉化因子（MET）、人表皮生長因子2（HER2）、B型Raf激酶（BRAF）、c-ROS原癌基因（ROS1）、轉染重排基因（RET）和神經營養酪氨酸激酶 （NTRK）。正在進行的多項臨床試驗正在深入了解可能的一線和二線藥物治療選擇，旨在延長肺癌患者的無進展生存期。

　　1.ROS1：

　　ROS1是一種肺癌中罕見的酪氨酸激酶受體，其在人體中的作用尚不明確。1-2%的NSCLC患者會發生ROS1基因重排，通常見于女性、年輕患者、輕度吸煙者或非吸煙者^[1-2]。ROS1基因突變導致生長和存活通路（如絲裂原活化蛋白激酶MAPK、PI3K/AKT/mTOR通路和STAT3）失調和部分組分激活。約36%的ROS1 LC初治患者被診斷為腦轉移^[3]。ROS1基因重排可通過熒光原位雜交（FISH）、免疫組織化學（IHC）、聚合酶鏈反應（PCR）和NGS進行檢測。

　　酪氨酸激酶抑制劑（TKI）克唑替尼，用于治療ALK和MET突變。在I期研究PROFILE 1001顯示72%的總緩解率（ORR）、90%的疾病控制率（DCR）和19.2個月的中位PFS（mPFS）后，FDA批準其用于治療ROS1重排的NSCLC患者^[4]。2020年12月美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南建議使用克唑替尼、Ceritinib和Entrectinib作為一線治療ROS1重排的NSCLC。臨床前研究顯示，選擇性靶向ROS1/ALK/NTRK的TKI Entrectinib比克唑替尼更有效^[5]。幾項早期研究的分析顯示，ORR（41%）和mPFS顯著延長至19個月。Entrectinib可穿過血腦屏障（BBB），在中樞神經系統（CNS）轉移中具有顯著活性。由于CNS是接受克唑替尼治療的ROS1 NSCLC患者的常見首發進展部位，因此Entrectinib可作為二線治療的一種選擇。

　　2.RET：

　　RET是膠質細胞源性神經營養因子受體的生長因子受體。NSCLC中RET重排/融合的發生率為1-2%，導致受體的獨立同源二聚體化和組成性激酶活性。這些改變不同于RET突變，后者更常見于甲狀腺髓樣癌^[6]。RET的改變通常發生在年輕女性、輕度吸煙者和不吸煙者中。RET突變可通過FISH或NGS檢測，但也可通過IHC、逆轉錄PCR（RT-PCR）和循環腫瘤DNA（ctDNA）檢測。

　　RET改變的NSCLC主要通過靶向多種改變的藥物（卡博替尼、樂伐替尼、RXDX-105等）進行治療，由于脫靶活性，導致中度緩解和耐受性差。因此，專門設計了兩種藥物靶向RET：BLU-667（Pralsetinib）、LOXO-292（Selpercatinib）。使用這兩種藥物進行了研究，這兩種藥物是高選擇性RET TKI，具有CNS活性^[7]。NCCN指南推薦Selpercatinib、Pralsetinib、卡博替尼和凡德他尼作為RET突變NSCLC的一線和晚期治療。

　　3.BRAF：

　　BRAF突變通過磷酸化和激活MAPK/細胞外信號調節激酶（ERK）下游信號通路促進細胞增殖和存活。在1-5%的NSCLC中發現BRAF突變，在V600（600位纈氨酸被其他氨基酸取代）和非V600之間平均分配，V600E（谷氨酸取代纈氨酸）是最常見的V600突變，發生在外顯子15的T1799顛換水平。非V600E BRAF突變可能是激活（即G469A/V、K601E、L597R）或失活（即D594G、G466V）。BRAF V600E突變導致MAPK/ERK通路的組成性激活，引起BRAF活性增加10倍^[8]。根據既往評價，認為NSCLC中的BRAF突變在女性患者中更普遍。BRAF突變與年齡和吸煙狀態的無關。BRAF突變可通過IHC、RT-PCR、Sanger測序和NGS檢測。

　　靶向BRAF突變在其他類型的腫瘤的治療中獲得了成功，從而為BRAF突變的NSCLC帶來了曙光。與其他可靶向突變不同，BRAF突變的惡性腫瘤靶向治療包括將BRAF和下游MEK蛋白一起解決。之前的研究表明，單獨靶向BRAF會引起上游和下游旁路通路的發展，如RAS、MEK和ERK通路，而這些通路又會導致耐藥性和對治療的反應下降^[9]。NCCN指南推薦達拉非尼和曲美替尼聯合作為BRAF突變的一線和后續治療。

　　4.NTRK：

　　NTRK是酪氨酸激酶受體，在神經系統發育中起生理作用。NTRK家族基因（NTRK1、NTRK2、NTRK3）包含3個跨膜蛋白（TRKA、TRKB、TRKC）。在一項生成肺癌NGS檢測的研究中首次發現NSCLC中的NTRK基因融合。進一步研究顯示NTRK融合通常發生在不到1%的NSCLC病例中。與其他可靶向驅動突變相反，NTRK重排的肺癌不僅限于特定亞組，且與特定臨床特征無關^[10]。文獻中描述了不同組織學類型、所有性別、年齡和吸煙人群中的NTRK重排。NTRK融合可通過IHC、FISH、RT-PCR和NGS檢測。

　　早期臨床試驗測試了多種TKI作為NTRK重排的潛在治療。最有前景的TKI為Larotrectinib和Entrectinib。Larotrectinib是一種選擇性TRKA/B/C抑制劑，主要在Ⅰ期研究中檢測，該研究入組了55例不同類型的NTRK重排腫瘤患者，包括4例NSCLC患者。研究報告ORR為75%、DCR為80%，Larotrectinib獲得FDA和歐洲藥品管理局（EMA）批準。同一研究的擴展患者隊列（153例患者）的更新結果證實了初步結果，即ORR為79%，mPFS為28個月^[11]。NCCN指南建議將Larotrectinib和Entrectinib作為NTRK融合NSCLC腫瘤的一線和后續治療。

　　5.MET：

　　MET是一種具有酪氨酸激酶活性的肝細胞生長因子受體。MET信號通路的改變已在多種實體瘤（包括NSCLC）的致癌過程中得到廣泛證實。雖然既往接受過治療的NSCLC患者主要攜帶MET擴增，但約2-4%的NSCLC初治患者攜帶MET外顯子14跳躍突變。與上述主要存在于非鱗狀細胞癌的其他罕見突變不同，MET突變存在于2%的鱗狀細胞癌中。與其他突變不同，MET突變在老年、非吸煙患者中的發生率更高。MET突變可通過MET外顯子差異表達、定量RT-PCR、RNA測序和NGS進行評價。初步研究報道，MET突變的NSCLC可能對MET抑制劑治療有反應^[12]。

　　6.HER2：

　　在多種腫瘤的癌變途徑中均發現了HER2基因的改變。雖然過表達是最廣為人知的改變，因為其影響乳腺癌和胃癌的治療和預后，但突變在NSCLC中更具有臨床相關性。在NSCLC中觀察到HER2過表達和基因擴增，但除表明預后結局較差外，似乎無臨床意義。1-4%的NSCLC病例存在HER2突變，多發生于從不吸煙的女性。檢測HER2過表達或擴增，通常使用IHC和FISH，因為這些分子檢測廉價且易于操作，實用且精確。檢測HER2外顯子20插入突變，通常采用NGS。