編者按：晚期非小細胞肺癌中除了常見的EGFR基因突變外，還有一些罕見的驅動基因改變，ROS1是其中罕見驅動基因改變之一。ROS1基因改變在非小細胞癌中具有一定的特征，針對ROS1基因改變的靶向藥物有明顯的臨床療效。為此，本文針對非小細胞肺癌中ROS1基因改變特征、臨床病理學改變以及檢測的臨床意義進行了相應的介紹。

　　近年來，隨著非小細胞肺癌（NSCLC）分子生物學研究的進展和靶向治療的不斷發展，許多罕見驅動基因也逐漸受到關注。其中，ROS1基因融合是NSCLC的重要驅動基因之一，也是目前NSCLC靶向治療的熱點。近日，《ROS1陽性非小細胞肺癌診斷病理專家共識》、《非小細胞肺癌分子病理檢測臨床實踐指南》等共識及指南相繼出臺，為ROS1的精準檢測以及治療提供了指導方案。

　　ROS1基因屬于Ⅱ類受體酪氨酸激酶的胰島素受體基因，位于6q22.1，可以調控細胞的生長、增殖及細胞周期。ROS1基因重排可以使酪氨酸激酶持續激活及細胞持續增殖，導致腫瘤的發生及發展。ROS1融合基因在卵巢癌、膽管癌、胃癌等惡性腫瘤中都可以檢出，在NSCLC中ROS1融合陽性比例約為1%~3.4%。同時在NSCLC中，ROS1基因與其他驅動基因突變（EGFR、ALK等）互斥，在EGFR/ALK/KRAS均陰性的人群中突變率可達5.7%。另外，ROS1與ALK在氨基酸序列上具有近49%的相似性，在激酶催化區的ATP結合位點同源性高達77%。

　　ROS1基因變異主要為ROS1基因重排，多個伴侶基因均可與ROS1發生重排從而激活基因。目前已有超過27種伴侶基因被確定，其中22個基因位于第6號染色體外，包括CD74-ROS1、FZR-ROS1、SILC34A2-ROS1等。其中,最常見的融合基因亞型是CD74-ROS1，約占30%，其次是EZR-ROS1。而在NSCLC中最常見的兩種融合基因亞型是CD74-ROS1和SLC34A2-ROS1，二者均是跨膜蛋白。ROS1與其他基因發生融合時，其斷裂位點較為保守，主要位于ROS1基因的第32~36號外顯子，一般會保留激酶結構域。

　　研究顯示，ROS1抑制劑在ROS1陽性晚期NSCLC患者中總體緩解率達到72%，中位緩解持續時間為17.6個月，中位無進展生存時間為19.2個月，且ROS1融合基因的種類不影響療效。同樣,在國內的研究中，ROS1抑制劑治療ROS1陽性NSCLC總體緩解率達到69.3%，中位無進展生存為13.4個月。目前國內已經批準ROS1抑制劑作為治療ROS1陽性NSCLC的靶向藥物。

　　ROS1融合陽性的NSCLC中主要組織類型為腺癌,在大細胞癌和鱗狀細胞癌中很少見，另外，ROS1融合陽性患者一般年齡偏小，多為女性且從未吸煙或輕吸煙者。因此，推薦所有含腺癌成分的晚期NSCLC患者，常規進行ROS1融合基因檢測，對于小活檢標本或者不吸煙的鱗狀細胞癌患者也可以進行ROS1檢測。對于部分活檢標本，由于臨床取材小，有時無法保證肺腺癌的準確診斷，對不能判斷組織學類型的肺癌也可以進行ROS1檢測。

　　總之，ROS1基因作為NSCLC的一個新型分子分型，是判斷患者預后及復發可能性的客觀指標。并且，在EGFR、ALK基因突變陰性的NSCLC患者中，ROS1基因重排可能是其發病的主要途徑，準確檢測出ROS1基因重排有助于患者的治療及提高患者的生存時間。
參考文獻：