非小細胞肺癌MET基因檢測的路徑和流程

　　2022年中華醫學會病理學分會、國家病理質控中心、中華醫學會腫瘤學分會肺癌學組、中國抗癌協會肺癌專業委員會、中國胸部腫瘤研究協作組聯合發布的《非小細胞肺癌MET臨床檢測中國專家共識》中指出：檢測醫師應根據需要檢測MET異常形式，結合送檢樣本類型、所檢基因數量及類型、檢測成本、檢測實驗室能力條件以及試劑獲證情況等綜合評估，合理選擇檢測方法，必要時考慮進行多平臺相互驗證。本共識基于現階段證據及臨床實踐，專家組推薦NSCLC MET檢測路徑如圖1所示。未來根據相關證據公布，檢測路徑可能做進一步更新。對于腫瘤組織/細胞學樣本可取的患者，根據實驗室平臺可及性，優先推薦進行包含EGFR、KRAS、ALK、 ROS1、RET及 MET等基因在內的多基因聯檢^[1]，以便最大化利用樣本獲得較全面的基因信息。當組織/細胞學樣本充足時，推薦二代測序平臺或多基因RT-qPCR平臺；當組織/細胞學樣本不足時，可根據臨床需求與臨床病理特征首選相關單基因檢測^[2]。

圖1.非小細胞肺癌MET檢測路徑

　　以MET 14號外顯子跳躍突變為例，盡管可以通過DNA水平的檢測發現，但目前國內的基因檢測平臺的可靠度還有進一步提升的空間，目前還無法單純依靠基因檢測機構得出最準確的基因檢測結果。同時對MET 14號外顯子跳躍突變這樣新靶點的辨認仍需積累經驗，這也導致現在臨床醫生在解讀MET基因檢測結果時可能需要逐個堿基核對，并且有時甚至需要多位醫生共同確認。DNA二代測序平臺檢測結果為驅動基因全陰或疑似MET 14跳突陽性時，可考慮進行基于RNA水平的RT-qPCR或二代測序復測MET14跳突及其他融合基因。當組織樣本/細胞學樣本不可獲得時，考慮使用液體樣本進行二代測序檢測MET 14跳突，當出現陰性結果時，應注明假陰性的可能性，必要時建議重取腫瘤組織樣本進行復測。晚期NSCLC患者，尤其是EGFR-TKI耐藥患者，推薦FISH檢測MET基因擴增。臨床已有二代測序檢測MET基因擴增，但仍需進一步的優化和驗證。此外，鑒于MET蛋白過表達在NSCLC MET抑制劑的臨床治療中具有潛在指導價值，當腫瘤組織較充足時，可考慮IHC檢測MET蛋白過表達^[2]。

　　晚期NSCLC MET檢測首選腫瘤組織/細胞學樣本，采用包括MET的多基因聯檢平臺（RT-qPCR或二代測序）檢測MET14跳突，DNA二代測序檢測結果陰性時，可考慮采用RNA樣本補充檢測；晚期NSCLC患者尤其是EGFR-TKI耐藥后患者推薦FISH檢測MET基因擴增。當組織/細胞學樣本不可及時，可選擇液體活檢樣本進行MET14跳突的檢測^[2]。為了給新診斷的NSCLC患者選擇最佳的前期治療方案，臨床醫生必須使用基因檢測來識別潛在的可靶向基因突變，包括現在的MET ex14跳讀突變。MET ex14的跳讀突變通常是基于組織的NGS檢測來完成的，比如FDA批準的基于組織檢測的F1CDx作為相關藥物的伴隨診斷；但當無法獲取活檢組織時，也可以使用液體活檢，比如PMDA批準的基于組織/血液檢測的ArcherMET CDx作為一些藥物的伴隨診斷。特別是檢測MET外顯子14跳讀突變，VISION試驗結果顯示，在接受液體或組織活檢以確定其突變的患者中，采用MET抑制劑治療的ORR是相似的，這表明兩種檢測方法都可以確定從選擇性MET抑制中獲益的候選者。

參考文獻：

[1] Zhao S, Zhang Z, Zhan J, et al. Utility of comprehensive genomic profiling in directing treatment and improving patient outcomes in advanced non-small cell lung cancer [J]. BMC Med, 2021, 19(1): 223.

[2] 中華醫學會病理學分會，中國病理質控中心，中華醫學會腫瘤學分會肺癌學組《非小細胞肺癌MET臨床檢測中國專家共識》，中華病理學雜志，2022，51（11）：1094-1103