前言：非小細胞肺癌中MET基因異常包括MET ex14跳讀突變、MET基因擴增和MET蛋白過表達。不同MET基因異常具有不同的臨床意義和檢測方法。最近發布的《非小細胞肺癌 MET臨床檢測中國專家共識》對MET基因的改變進行了詳細介紹。本文重點介紹MET基因擴增在非小細胞肺癌中的臨床意義，以及其檢測方法。

MET基因擴增的臨床意義及檢測方法

　　非小細胞肺癌（NSCLC）是全球癌癥相關死亡的最常見原因。大多數晚期NSCLC患者通常通過化療可適度改善生存期。

　　近十年來，已發現許多NSCLC亞型，主要是腺癌，其特征為單一致癌事件驅動腫瘤生長。表皮生長因子受體（EGFR）基因突變、BRAF V600E突變以及間變性淋巴瘤激酶（ALK）和ROS1基因重排代表了腺癌的不同分子亞型，其對特異性靶向治療敏感。大約25%的肺腺癌患者有靶向的驅動突變。然而，在亞洲人中，僅EGFR致癌突變就占腺癌患者的40-50%。但隨著越來越多的分子亞型被發現，一些罕見基因的比例在未來會有所增高。其中包括c-Met、NTRK易位和RET易位的基因改變。2022年中華醫學會病理學分會、國家病理質控中心、中華醫學會腫瘤學分會肺癌學組、中國抗癌協會肺癌專業委員會、中國胸部腫瘤研究協作組聯合發布的《非小細胞肺癌 MET臨床檢測中國專家共識》（下稱《共識》）旨在推動MET基因規范化的臨床檢測，使得更多的病人從中獲益。

　　MET 異常包括MET 14跳突、 MET基因擴增、MET基因點突變（主要是激酶區突變）、 MET基因融合及MET蛋白過表達等（圖1），均可能導致MET信號通路的異常激活。MET基因擴增是指該基因拷貝數（gene copy number， GCN）增加， 包括局部擴增（focal amplification） 和多體（polysomy）2種形式。局部擴增是指MET基因（或合并周圍區域）的拷貝數增加， 而位于染色體其他區域的基因的拷貝數沒有明顯變化；多體是指整條染色體（或染色體較大區段）的拷貝數增加。2種形式都可能導致METmRNA水平上調， 進一步增加MET蛋白表達， 從而增加激活狀態的MET通路信號。MET基因擴增可作為原發性腫瘤驅動基因變異之一， 多種實體腫瘤中都有發現，NSCLC中原發MET基因擴增發生比例為 1%~5%。MET基因擴增與較高的組織學分級、較晚的臨床分期以及不良預后相關。MET基因擴增更常繼發于其他驅動基因陽性NSCLC患者靶向治療后， 是 EGFR-TKI耐藥的重要機制之一。繼發MET基因擴增在EGFR信號通路被EGFR-TKI抑制時， 作為旁路信號途徑繞過EGFR激活下游通路導致耐藥。不同代 EGFR-TKI耐藥后出現MET基因擴增比例不盡相同，根據文獻數據，第一、二代 EGFR-TKI耐藥后MET基因擴增的比例為5%~22%，第三代EGFR-TKI奧希替尼一線耐藥后MET基因擴增比例為7%~15%，二線耐藥后為5%~50% 。除EGFR-TKI外，MET基因擴增也是ALK-TKI耐藥機制之一，第二、三代ALK-TKI耐藥后MET基因擴增的比例約為13%。臨床研究數據表明，EGFR-TKI 聯合MET抑制劑可能是繼發MET基因擴增導致的 EGFR-TKI耐藥患者的潛在治療策略。另有報道顯示，ALK-TKI耐藥后發生 MET基因擴增的患者應用MET抑制劑治療也取得了一定的療效，值得進一步探索和研究^[1]。MET拷貝數增益包括多體或擴增。當攜帶MET的7號染色體存在多個拷貝時，就會發生多體性。擴增后，MET在7號染色體的一個特定臂（位于7q31）中發生區域或局灶性拷貝數增加，而在其他區域無變化。與多體相比，擴增更容易誘導癌基因。

　　因此，共識中指出，MET基因擴增是NSCLC的原發驅動基因變異， 也是EGFR-TKI和ALK-TKI耐藥的重要機制之一，可作為晚期患者耐藥后聯合靶向治療的潛在分子標志物，臨床應重視MET基因擴增檢測^[1]。

表1.非小細胞肺癌MET基因擴增常見檢測方法

參考文獻：
1.中華醫學會病理學分會，中國病理質控中心，中華醫學會腫瘤學分會肺癌學組《非小細胞肺癌MET臨床檢測中國專家共識》，中華病理學雜志，2022，51（11）：1094-1103