編者按：人類表皮生長因子受體2（HER2）基因改變在非小細胞肺癌中罕見，而且不同于乳腺癌和胃癌等中HER2基因改變。非小細胞肺癌中HER2基因改變日益獲得重視，相應的HER2檢測專家共識和臨床診療實踐專家共識相繼發表。本文就HER2突變的肺癌臨床特征以及如何檢測HER2突變進行了相關介紹。

　　近年來，晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的的靶向治療取得了極大的進展，眾多罕見的驅動基因也受到越來越多的關注，其中人類表皮生長因子受體2（HER2）基因是重要的新興驅動基因之一。具有HER2異常的NSCLC往往預后不良并且對常規化療方案不敏感，同時其靶向藥物已獲得FDA批準，因而HER2檢測的重要性也越發受到重視?！斗切〖毎伟〩ER2檢測專家共識》和《中國非小細胞肺癌HER2基因變異臨床診療實踐專家共識》于近期相繼發表于《ESMO Open》和《Thorac Cancer》雜志上，為NSCLC的HER2檢測提供了指導方案。

　　HER2屬于人類表皮生長因子受體酪氨酸激酶家族的成員，編碼酪氨酸激酶，HER2基因發生激活性變異后，會不斷的激活下游信號通路，可以促進腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移。HER2的基因異常主要包括HER2基因突變、HER2擴增和HER2蛋白過表達等。在中國人群中，NSCLC的HER2基因突變的發生率約為2%-4%，最常見的變異類型為HER2第20外顯子的插入突變；HER2擴增的發生率約為1.7%；HER2蛋白的過表達率約為15.4%（表1）。研究顯示，HER2突變是NSCLC中獨立的不良預后因素，而HER2擴增與HER2過表達之間的關聯性較差。目前HER2抑制劑的臨床研究主要以HER2突變和HER2擴增為靶點，而HER2蛋白過表達的應用證據不足；對于其他罕見的變異方式，如HER2融合、酪氨酸激酶域復制等也值得重視。另外繼發性HER2變異（突變和擴增）也是患者接受EGFR-TKI后產生獲得性耐藥的機制之一。

表1 非小細胞肺癌中HER2基因變異的類型及發生率

　　HER2基因突變的NSCLC患者具有明顯的臨床病理學特征。研究顯示，亞洲人群中NSCLC的HER2突變率要高于歐美人群；HER2突變更常見于女性患者（約55%），且大多數患者為不吸煙人群；在病理類型方面，HER2基因突變主要見于肺腺癌或腺-鱗癌。另外，HER2基因突變的NSCLC具有侵襲性的生物學行為。相比其他驅動突變，HER2突變的NSCLC在影像學中表現出更強的侵襲性，且更易出現淋巴結轉移；同時也有研究顯示，HER2突變的患者在治療期間更容易發生腦轉移，并且患者的總生存期明顯較短。

　　與HER2突變相比，HER2擴增和蛋白過表達的病例則缺乏典型的臨床特征。在病理學方面，有文獻報道肺腺癌中HER2擴增和蛋白過表達的發生率要高于肺鱗癌，且HER2擴增與腫瘤的胸膜侵犯有關，而乳頭型腺癌中HER2蛋白過表達率較高。

　　在NSCLC中HER2基因變異常見的分子病理檢測方法主要包括Sanger測序、實時熒光定量PCR、FISH、IHC和高通量測序（NGS）等。由于HER2基因變異的方式不同，應根據不同的臨床情況挑選合適的HER2變異檢測方法，必要時可聯合使用多種方法進行相互驗證或補充。

　　HER2基因突變的檢測主要可使用NGS、ARMS-PCR和Sanger測序等方法，其中推薦NGS作為首選檢測方法。NGS檢測具有靈敏度高和特異度高等優點，并且對于樣本的DNA含量要求更低。理想的NGS檢測平臺可以檢測已知或未知的突變形式，并且能夠識別與臨床治療相關的HER2第20外顯子突變的所有類型，包括插入和錯義突變。ARMS-PCR同樣具有靈敏度和特異度高等優點，但是其只能檢測已知的突變類型，并且對DNA含量要求較高，在多位點檢測時會出現較多的非特性結合信號。Sanger測序則對樣本的腫瘤細胞數量及DNA含量要求較高。

表2 非小細胞肺癌中HER2基因異常的檢測方法比較

　　HER2基因擴增的檢測主要有NGS、qRT-PCR和FISH等檢測方法，推薦使用FISH及NGS進行HER2擴增檢測。目前進行HER2檢測的FISH探針多為同時含有HER2基因和該基因所在的第17號染色體著絲粒（CEP17）序列的雙探針，也可采用僅含有HER2基因的單探針。在臨床研究中多通過計算平均HER2基因拷貝數或HER2與CEP17的信號計數的比值來判斷HER2擴增情況，其中FISH檢測HER2擴增的判讀標準參考乳腺癌中HER2的檢測指南。NGS是另一種常用的檢測HER2擴增的方法，雖然目前尚無統一的爭對NGS的HER2擴增判讀標準，但是其可鑒別局部基因擴增和染色體倍體的改變，且具有較高的分辨率。對于qRT-PCR，由于HER2擴增閾值的定義尚不明確，其實用性有待進一步研究。

圖1 非小細胞肺癌中HER2 FISH檢測結果判讀

　　HER2蛋白過表達的標準檢測方法為IHC檢測，HER2蛋白表達水平的評分標準可以參考乳腺癌HER2檢測指南中IHC的評分系統，對于評分為3+的病例判讀為HER2表達陽性，對于評分為0和1+的病例判讀為HER2蛋白表達陰性，而對于評分2+的病例應更換標本重新檢測或使用FISH進行檢測。另外對于使用HER2 ADC藥物的患者，需要重視HER2低表達（1+或2+）的情況。